我一生每走一步就要很小心～中央研究院王陸海院士受邀中國醫藥大學【博雅經典講座】專題演講『邁向與癌症和平共存的目標和挑戰』

每一個人的生涯軌跡都不一樣；中央研究院王陸海院士的人生境遇「結緣」於三隻病毒……polio virus小兒麻痺症病毒、T4 bacterial Phage噬菌病毒、Rous sarcoma virus勞氏肉腫瘤病毒。為此，達觀進取的王院士神采奕奕地說，「面對生活中的磨練和挑戰，我一生每走一步就要很小心，步步為營」！

國際知名的分子生物學家和腫瘤學家王陸海院士，4月29日晚獲邀中國醫藥大學【博雅經典講座】以「邁向與癌症和平共存的目標和挑戰」為題發表演講，述說對於目前臨床醫學最難對付的腫瘤阻斷、治療和復發的問題，他與年輕學子分享其致力鑽研腫瘤發生進展和轉移的新知識與其抑制策略的治學經驗，同時回顧一生的生涯軌跡，從小到大是怎麼樣走過來的。洪明奇校長伉儷、陳悅生主任秘書、陳易宏副院長等行政主管全程參與，校院師生踴躍到場聆聽，會場座無虛席氣氛熱絡，會後開放提問，啟發學生思考做學問做研究的意義。

林昭庚講座教授主持講座開場時，特別介紹王陸海院士從事科學研究的傑出貢獻和卓越成就；1975年，王院士釐定了第一個被發現的致癌基因，在勞氏雞肉瘤病毒(Rous sarcoma virus；RSV)基因體上的位置，並將它命名為src，並進一步釐清了RNA逆轉酶病毒如何從其感染的正常細胞攫取原始致癌基因src而成為帶致癌基因的肉瘤病毒，src的研究奠定了現代癌症研究的基礎；1980及1982年，王院士又發現了兩個肉瘤致癌基因fps及ros，王院士在勞氏病毒致癌基因src及其他致癌基因的發現與研究，倍受國際學術界推崇與肯定，2010年獲選為台灣中央研究院院士以及在2012年獲選為世界科學院(TWAS)院士殊榮。

王陸海院士曾擔任國家衛生研究院副院長，他演講介紹決定個人生涯的三隻病毒。第一隻是小兒麻痺症病毒polio virus；當他三個月大還是嬰兒的時候，每年過年過節，神明的生日，鄉下流行演布袋戲野台戲，家裡人就抱他去看戲，好了，就這第一次，從此跟這隻病毒來結緣。罹患小兒麻痺症的王院士感慨，這是人生的磨練，也塑造我的一生，讓我一生每走一步就要很小心，步步為營。

第二隻病毒叫做「噬菌病毒T4 bacterial Phage」，它是吃細菌的病毒，需要用電子顯微鏡才看得到；王院士回憶，在大三的時候，去修林榮耀院士分子生物學的課，他介紹學生這隻病毒，那時候只是從教科書跟老師的講義裡學到，但是當我到美國柏克萊加州大學的第一年，我進入了Dr.Calendar的實驗室，得以親自在手中操作並且在電子顯微鏡下見證了這個病毒，讓我對它更好奇、也更嚮往。

第三隻病毒是腫瘤病毒，它是勞氏肉腫瘤病毒(Rous sarcoma virus)，會引起雞的肉腫瘤；這一支病毒，跟我結了30年的緣分，也是我主要的研究對象，這期間指導我，陪我走過這段研究生涯的導師，包括我的指導教授Dr.Duesberg，還有博士後的指導教授Dr. Hanafusa，以及另外一位病毒腫瘤科學家Dr. Vogt。Dr. Hanafusa跟Dr. Vogt，在病毒腫瘤領域裡，是遺傳生物學領頭科學家，Dr.Duesberg在70、80年代，是腫瘤病毒分子生物學家的佼佼者，我有幸在他們的教導下學習磨練，這個病毒也造就我成為今天的科學家。

人生就像一本書；中國醫藥大學副校長王陸海院士亦是如此，他從求學過程到投入科學研究的生涯，堅持理想的毅力與恆心，揮灑出屬於自己的精彩故事。

「捉泥鰍、打彈珠、玩陀螺、養蝌蚪、蠶寶寶…」童年歡樂時光，是小學三、四年級難忘的兒時回憶！家住斗南鎮林子里的農村子弟王陸海院士回想童年生活點滴，彷彿穿越時光隧道；他神情愉悅的說，我還蠻幸運的，小時候長大的地方，住家旁有小溪，四合院前面有小池塘，後院有一片的果園，旁邊種有龍眼樹，楊桃樹，桑樹，爬樹就有各種水果吃了，兒時玩伴在一起捉泥鰍、打彈珠、玩陀螺、養蝌蚪、蠶寶寶…很自然不過的事了。

夏天，和哥哥在竹林裡鋸竹筒，由於竹筒能產生回聲，在中間打洞穿上引線，就能做成模擬假電話的玩具；小學五年級時和一位要好的同學一時興起還會用紙板做紙火箭，花錢買了爆竹再取出火藥裝罐，有好幾次發射火箭都順利升空飛的很高很遠，我們為此雀躍不已，幸好沒有造成意外事故。

農村孩子骨子裡就有吃苦耐勞的精神，平日上學讀書還要幫忙家務，寒暑假必須下田充當助手，參與採收農作物、曬稻谷、醃酸菜等農務；放學閑暇之餘，看布袋戲，印象最深的是三國演義跟封神榜，王院士自幼就對宇宙萬物自然現象充滿好奇，他會仔細觀察，蠶寶寶從卵孵化後的蟻蠶開始，吐絲結繭、化蛹及羽化成蝴蝶的成長過程所產生的變化；在蓄水池看著小蝌蚪竟然長出四肢腳來，然後尾巴慢慢縮短到不見了，再長大變成了青蛙，整個過程太奇妙了，他心想，小青蛙的手和腳到底哪一邊是先長出來的？

此不難窺知，王陸海院士仰望穹蒼，從小在心靈深處即對探究事物的真相，以及科學研究流露濃厚的興趣。

王院士因小兒麻痺走路不方便，上小學就是一個挑戰，從村莊家裡走一公里多路到縱貫路上，再轉搭公路局班車到學校，小學三年級學會騎腳踏車上學，爸爸把我當做一個正常的小孩子，假日會帶著家人一起爬山，上嘉義中學每天趕火車，校門前有很陡的好漢坡，每天上學都在和時間賽跑，最後進到校門總是氣喘吁吁。

求知若渴的熱情，就是好學不倦的動力；1959年八七水災當天，就讀斗南國小的王院士一如往常，清晨騎著腳踏車冒雨上學，身旁跟著自己的愛犬，蹤貫公路上有些路段水深及腰，小狗遇水漥還得涉水游泳，他無懼風雨的辛苦趕到學校，卻發現校園空無一人，工友訝異的問說，「颱風天，你來學校做什麼？」哪一天的情景，在王院士封存的記憶永難磨滅。

學生考試作弊是常有的事；「同學不要抄旁邊的，旁邊的也是錯的哦!」王院士記得讀嘉義初中有位數學老師監考巡堂時的口頭禪，好笑的是，接著有人就拿起橡皮擦，王院士覺得老師這句話既幽默又特別有力道，確實發揮規勸學生的效果。

另一位嘉義初中的國文老師，跟同學們聊天時告誡說，你們將來長大建立了家庭，夫妻吵架的時候只能一個人講話，一個人要閉嘴，這是他的格言；他加了一句，通常都是我閉嘴，這是他給我們上一堂深刻的家庭教育。

王院士最懷念高中建中的數學老師朱再發先生，那時候他剛剛從師範大學畢業，人很好，講課非常的仔細，讓同學受益最深，1970王院士出國前跟兩位同學去拜訪老師辭別，他不在，於是留了一張字條。2008年王院士從美國回來台灣任職，就約了老師見面，朱老師把封存38年的字條帶來給我看，這張字條上寫著「朱老師，我與11 班兩位同學於今日早上來訪老師，悵未遇著，若老師明晚有空，吾等當再登府造訪。」讓他心裡非常感動，朱老師確實是個有心人。

大學生涯是王陸海院士人生的轉捩點。他心存感激的說，台大求學有幸遇到三位啟蒙恩師林榮耀教授、崔伯銓教授及殷海光教授，引領他走上學術研究之路，從此改變了生命的軌道。

殷海光教授是60年70年代非常出名的哲學家、文學家，他教我冥思自我訓練?輯思考分析的能力；大二的時候，有一位哲學系的好朋友邀約我還有幾位同學去拜訪他，當同學離開之後，他把我留下來，在陽台泡壺茶談話「你應該找時間冥思。」我問說什麼叫冥思？他說你要把自己的腦袋控制，清空，然後你去思考、深入地去去分析一件事情，一個問題，用你的頭腦，勾畫出對事情的看法和問題的解決之道。

另外一位是教物理的崔伯銓教授；我大三暑假時修他的物理，大概讀書很認真，引起他的注意，他就帶我到他的實驗室去，哇、那裡頭機器有半個房子那麼大，讓我見識到實驗室殿堂的深奧和吸引力，崔教授是做光學研究的，他一項一項給我解釋，讓我覺得原來做研究這麼好玩，有這麼好玩的大型玩具，也把我帶進了研究領域的一個憧憬與愛好。

尤其要感謝林榮耀院士，我大三時他剛從加州大學柏克萊分校拿博士回台灣，在台灣開第一門的分子生物學，有課當天我都趕著從台大校本部騎車到醫學院騎得滿頭大汗去修他的課，他讓我看到分子生物學裡頭浩瀚的領域，打開一扇基礎分子醫學的知識之窗，進而對於微生物、噬菌體、核酸、氨基酸等分子生物知識有了初淺的概念，把我帶進分子生物學的浩瀚領域，讓我堅定這就是我一生要做研究的方向。

1971年，林榮耀教授推薦王院士，前往美國加州大學柏克萊分校深造，並於1976年順利取得分子生物學博士學位，該校的分子生物學系是該領域全美國數一數二的，系上有12位教授，兩位諾貝爾獎得主，六位是美國國家科學院院士，包括Donald Arthur Glaser、Wendell Stanley、Harry Rubin、Gunther Stent、Howard Sachmann和Fraenkel-Conrat等，另外在剛到柏克萊的一次研討會，也有幸碰到了當時最享盛名的分子生物科學家包括Max Delbruck, Severo Ochoa, Joshua Lederberg 和 Norton Zinder等知名學者，在校園走廊上和電梯裡常碰到書本上崇拜的學者，並且和他交談問問題，他們不是三頭六臂，所以做大學問並不是高不可攀，也增加了自己追求研究目標的信心。。

王院士在加州柏克萊都做些什麼呢？我利用各種勞氏腫瘤病毒的變種，它們的雜交病毒種以及它們基因體的核酸小片段二維圖譜分析去定位鷄腫瘤病毒的基因位置，那就是這一隻「勞氏肉瘤病毒」，我一做就做了30年。

加州柏克萊這裡有兩位老師特別對我有影響；第一位是指導教授叫做Peter Duesberg，他後來是美國科學院院士，另一位是Harry Rubin，也是美國科學院院士，在那個年代，他們是腫瘤病毒學家、分子生物學家裡頭佼佼者，在Duesberg實驗室，我的師兄賴明詔院士，人稱「冠狀病毒之父」是在他實驗室出來的，還有李文華院士/前中醫大校長也是Peter Duesberg實驗室出來，我們三位台灣學子都在Peter Duesberg的實驗室裡頭學習過，可說是一段難得的緣份。

還有Professor Harry Rubin，我在他實驗室rotate輪替過，他很支持我，他希望收我當他的學生，我跟他說「我要做分子生物不做細胞生物」他也同意了，當我考qualify的時候，他還特別叮嚀我的指導教授Dr. Duesberg「不能再叫陸海做實驗哦，要讓他好好考試」，他還教我怎麼樣寫一本博士論文，要畢業時我已經發表了六篇論文，我就把六篇論文釘起來成一本拿去給他，他是我論文資格考主席委員，那時候他因病躺在醫院裡頭，就寫一張回條給我說：「陸海，這不是論文，論文是要講一個故事，你要把它整合起來說一個故事，不是寫六個小故事。」所以我重新寫了引言介紹，把六篇論文的各自結果和討論整合起來重新編排再做綜合討論變成一本兩百多頁的書再拿回去。他躺在床上審閱我的論文，就通過了，所以我很感謝他。

「在加州大學柏克萊分校一年都用不完的磷32放射性元素，我幾次實驗就需要用掉那麽大的量。」王陸海院士樂此不疲全心投入研究，那時候每天學校都會派人到我們實驗室來檢查，早上來就把檢測到污染的垃圾桶全收走了。我的很多朋友都很擔心我不會生育，因為，那兩三年，我的研究用掉了柏克萊整年90%的磷32放射性元素。

就這樣，我終於把勞氏肉瘤病毒、以及鷄血癌病毒四個基因的排列都定出來「gag、pol、env、src」，成為腫瘤病毒教科書裡頭的基因圖譜。當我們定出src基因的位點的時候，我跟指導教授Duesberg去丹麥演講做報告，過幾天紐約時報、加州日報、洛杉磯時報等各媒體都有報導，那是我第一次登在報紙上。

1977到1988年，王陸海院士在紐約洛克斐勒大學的實驗室，大概注射了1200隻小雞做腫瘤病毒實驗，然後證實沒有src基因的病毒，會從正常細胞裡頭，去摘取src結合到自己基因體上把它變成致癌基因，這是蠻重要一個概念。也就是說，一個沒有致癌基因的病毒感染正常細胞會將其正常src gene結合到自己的基因體上變成一個癌基因。還有，王院士在那裡從Fujinami sarcoma virus發現了另外一個新的oncogene（癌基因）叫fps，又從University of Rochester sarcoma virus 2 (UR2)發現另一個新oncogene（癌基因）叫ros。所以在那裡發現了兩個新的致癌基因。會引起肉瘤的勞氏腫瘤病毒 (RSV)基因體有src基因，可是它在複製的過程中，很容易把這個src基drop掉了，變成沒有src基因的一個病毒，就不會引起腫瘤，這個發生的頻率還蠻高的，Dr Hanafusa 發現有些流失大部分src 基因的勞氏病毒變種在感染小鷄後,雖然沒有立刻引發肉瘤，但兩三個月後也會引發肉瘤，從肉瘤可以分離出帶有完整src 基因的勞氏病毒，但是王院士的博士指導教授Duesberg不相信Dr Hanafusa 的上述發現，指稱其很可能是他分離岀來的變種勞氏病毒有污染到少量具有src 基因的腫瘤病毒，為此王院士利用病毒基因體分子克隆方法去純化Dr. Hanafusa 分離岀來的勞氏變種病毒，再證明此純化的變種病毒能夠在感染小鷄後摘取回src 基因，證實Dr Hanafusa 原先的發現，他同時也注射Dr Hanafusa 分離出來的勞氏變種病毒到不同種別的小鷄去摘取回依鷄種別可識別的src 基因，並發表上述實驗的論文，結果終於改變了Dr Duesberg 的想法,承認Hanafusa 原先的論文發現是對的，王院士以深入的分子研究平息了跟他息息相關的兩個實驗室的科學爭議。

王院士發現另一個新的致癌基因ros也有小故事； Connecticut的科學家Dr. R.E.Luginbuhl 和Cornell University 的科學家Dr.Calnek 分別將他們手中的鷄肉瘤樣本在1963 和1969 送到University of Rochester Dr Morgan 實驗室做分析，Dr. Morgan接收到腫瘤樣本之後，1970年他就進行分析，他用腫瘤萃取液直接去感染體外鷄細胞得不到病毒，後來，他用腫瘤萃取液注射小鷄產生腫瘤，再用腫瘤萃取液去感染鷄細胞才分離到病毒，並分別稱它們為UR2 (來自Dr. Luginbuhl)及UR1(來自Dr. Calnek)。但是UR1跟UR2，在冰箱裡頭沉睡了十年，沒有人去動它，直到Dr. Morgan的學生Dr.Balduzzi在清理冰箱才發現這兩支病毒，他直覺這可能是老師分離出來存放的的病毒，1980就拿到洛克斐勒大學請我分析，UR1我分析結果一看，這個老面孔我認得，就是 Fujinami sarcoma virus（有fps oncogene），才剛發現的那個新oncogene；但是隔年(1981)我分析UR2，這是個新面孔哦，就發現了ros 新oncogene，我也把它clone出來，這是發現ros基因的故事。 王陸海院士提醒，有時候找到前輩老舊的樣本，也不要隨便亂丟，它有可能是寶藏。

2015年王陸海院士帶領國衛院的研究室團隊，發現一個能促進乳癌細胞轉移的癌細胞表面的一個分子CD24，這個分子和乳癌的進展以及肺和淋巴腺轉移有相關性，並在2018 年首先發表CD24調控乳癌生長和轉移的論文，後來史坦佛大學的研究團隊發現此分子是巨噬細胞的免疫檢查點調控分子，大家都知道三陰性乳癌很難治療，比較會轉移的三陰性乳癌細胞，CD24表達比較高，王院士在2017年加入中國醫藥大學後，他的團隊針對CD24開發出單株抗體，可以抑制三陰性乳癌的生長及轉移，目前團隊正在朝將它開發成為乳癌新抗體藥的方向努力。

2017年王陸海院士獲延攬到中國醫藥大學，他帶領研究團隊聚焦瘤轉移的機轉，找到六個microRNA跟機轉有關係，也找到了很多的可能biomarker來開發藥物；其中一個是「miRNA-708」，他們發現在卵巢癌，比較會轉移的細胞裡頭有這些microRNA就減少了，它可以抑制癌細胞的轉移，因為它會抑制腫瘤細胞黏附的能力，因為卵巢癌細胞的轉移，是隨著腹腔水在循環，循環到哪裡黏附到哪裡，如果癌細胞不會黏附，就不容易轉移了。這個microRNA可以用Synthetic GC: dexamethasone（迪皮質醇）去誘發它的產生，因此dexamethasone可能用來抑制卵巢癌的轉移。

王陸海院士研究團隊發現癌細胞裡葡萄糖代謝酶「轉酮醇酶」（Transketolase,TKT），會隨著腫瘤長大而增多並且調控葡萄糖糖解代謝與有氧呼吸代謝的動態平衡，會影響三陰性乳癌細胞生長與轉移能力，抑制轉酮醇酶或增加它的下游代謝分子α-硐戊二酸，在老鼠模型可以抑制三陰性乳癌的生長和轉移，此突破性發現為乳癌治療，特別是目前最難治療的三陰性乳癌（TNBC），提供了治療新策略方向。

21世紀治療癌症的新棘手挑戰：癌幹細胞。它在腫瘤細胞裡頭大概有1到2%，因為癌幹細胞具抗藥性和抗放療的特性，所以在化療以後，它們存活下來，導致療後的復發，所以癌幹細胞是一個棘手的問題，王院士團隊就找尋幹細胞的一些可能調控分子，團隊找到了一個叫「EDIL3」能調控癌幹細胞的分子，目前也在開發其單株抗體做為可能抑制三陰性乳癌和卵巢癌的抗體新藥。

走進浩瀚無垠的宇宙探索未知的奥秘，一點一滴地發現科學新知，引領著人類文明進步；身歷其境的科學家王陸海院士笑容滿面的說，每當實驗成功達陣解密，那份喜悅和難以言喻的美妙，真讓人興奮啊！

人生如夢，有夢最美！任何偉大的科學發現，都建築在一群人鍥而不捨的勤奮努力；謙和儒雅的王陸海院士秉持著「堅持」與「毅力」，實踐他的夢想成真。