【名家論壇】從細胞病變到呼吸衰竭：流感併發肺炎的致命病程與病理機制

蕭乃彰／蕭中正醫療體系營運長

近日來針對流感的蔓延，甚至造成不幸的死亡事件，在此就流感併發肺炎所導致死亡的病理機制，來進行深入的說明與探討。總括來說，由流感 A 型或 B 型病毒所引起流感，可能會導致嚴重肺炎，而肺炎若未及時進行治療，就有因爲急性呼吸衰竭、全身性發炎反應症候群（SIRS）、或是多重器官衰竭（MODS） 而致死的危險。而致命的發病病理機制則廣泛的涉及了病毒細胞病變、細菌繼發感染、免疫失調、以及肺部的併發症。

首先從流感的發病機制和原發性病毒性肺炎談起，流感病毒的細胞病變之所以會造成肺部損傷，是因為其侵入的途徑是流感病毒通過血凝素（HA）與呼吸道內上皮細胞表面的唾液酸受體（Sialic acid residues)結合，形成讓病毒可以進入和複製的渠道。在此一過程中會直接導致上皮細胞的溶解，損害黏膜纖毛清除的功能，並且破壞肺泡-毛細血管（alveolar-capillary）血管內皮細胞所形成的屏障，讓肺泡-毛細血管的通透性增加而導致液體滲漏至肺泡內。

接下來是嚴重的發炎反應會對肺泡造成嚴重的影響，其中所謂的「細胞激素風暴」（cytokine storm，免疫系統過度激活），指的是過量釋放促炎性細胞激素如TNF-α、IL-1β、IL-6、和IFN-γ，導致瀰漫性肺泡損傷（DAD）、透明膜形成（肺泡腔內充滿蛋白滲出液），肺水腫和肺出血，以及微血管纖維蛋白沉積和血栓的形成。而且若是發炎症狀反應更加嚴重，就可能會發展為急性呼吸窘迫症候群（ARDS），其特徵包括了頑固型低血氧症（Refractory hypoxemia，即使吸入氧仍無法改善的低血氧情況），因為肺順應性降低而導致的肺泡塌陷，以及因肺微血管血栓惡化造成的通氣-灌注失衡（ventilation-perfusion mismatch.，V/Q mismatch）。

當病毒破壞了病患的防禦機制，會讓患者容易遭受細菌感染，常見的病原體包括了肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，包括抗藥性金黃色葡萄球菌，MRSA）、流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae）、和綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）。細菌侵入受損的肺組織後，會引起大葉性肺炎（lobar pneumonia）或支氣管肺炎，並引發大量嗜中性白血球浸潤（massive neutrophilic infiltration），肺泡內會產出大量化膿性的滲出物阻礙氣體交換，而肺炎鏈球菌產生的細菌毒素如肺溶素 pneumolysin，會加深肺泡-毛細血管的屏障。

細菌性肺炎也可能會導致敗血症，進而引發敗血性休克（造成嚴重低血壓與器官血液的灌流不足），彌散性血管內凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC 微血管血栓與出血），和心肌功能抑制（Myocardial depression, 由發炎細胞激素介質inflammatory mediators 如TNF-α或IL-1β所引起的心臟衰竭）。

而流感併發肺炎致死的主要原因是持續性的低血氧症狀，原因和ARDS （急性呼吸窘迫症候群）和病理原因是類似的，包括因為肺泡-毛細血管屏障受損，所導致肺泡內充滿滲液而減少氧氣交換能力，以及肺泡內出現纖維性滲出物與出血性病變而影響肺部的通氣功能，以及肺內右至左分流（Right-to-left shunt）的增加，讓血液未經氧氣的交換和結合即進入體循環，讓低血氧的情況更行惡化。

如果嚴重的細菌感染沒有控制，會造成致命的敗血性休克與多重器官衰竭（MODS），誠如上述的全身性發炎反應症候群 （SIRS），會讓全身血管擴張而導致低血壓與器官組織血液灌流的不足，急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）會因爲腎小管缺血與發炎損傷而產生，肝臟會因微血管血栓與敗血症，而導致肝臟缺血及肝功能衰竭（Hepatic dysfunction），心臟則會因為病毒性心肌炎，或敗血性心肌病造成心臟衰竭（Cardiac dysfunction）。

流感併發的肺炎也可能誘發高凝血狀態（hypercoagulable state），讓靜脈與動脈血栓所造成的病變風險增加，例如肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）會加重呼吸衰竭，肺部內的微血管血栓會進一步惡化低氧的狀態，而全身性的發炎反應會影響血管內皮功能而引發中風或心肌梗塞。

當病情惡化至不可逆的階段，患者可能會經歷非常嚴重的低血氧症狀，這會進一步導致高碳酸血症與代謝性酸中毒，而持續性的低血壓、組織缺氧、和乳酸堆積，則會讓循環加速衰竭造成缺氧，加上全身性的發炎反應也會導致腦病變及神經功能衰退 ，最終病患會由於呼吸衰竭與全身的代謝崩潰而造成心肺驟停（Cardiopulmonary arrest）。

流感併發肺炎可能是病毒性、細菌性、或是混合型的，其死亡的病理機制包括了肺泡損傷、低氧性呼吸衰竭、敗血性休克、全身性發炎反應症候群、或多重器官衰竭。高風險的群組，包括年長者、免疫功能低下者、有慢性肺病或心血管疾病的患者，則特別容易因為流感而出現致命性的併發症。所以不管是注射流感疫苗、即時的抗病毒治療、抗生素治療、或是適當的氧氣治療，像是呼吸器的使用或血管增壓劑，對改善預後是至關重要。畢竟在醫學的視角下，每一次病毒與宿主的交戰，都是一場複雜而殘酷的生理及病理上的變化，更是對人體免疫系統的考驗。

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照片來源：Unsplash示意圖

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