大陸工程院院士李校堃團隊發現調控糖脂代謝關鍵

中國工程院院士、溫州醫科大學校長李校堃領銜完成的「生長因數FGFs調控糖脂代謝新功能與新機制」24日獲中國國家自然科學獎二等獎表彰。這是溫州醫科大學首次榮獲自然科學獎二等獎。專案主要完成單位為溫州醫科大學、香港大學、上海市第六人民醫院。

2023年中旬溫州醫科大學李校堃團隊在國際頂級學術期刊《Nature》線上發表重要成果：「Structural Basis for FGF hormone Signaling」，在國際上首次完整展示了FGF23、FGFR、Klotho和HS四元複合物分子機器組裝和信號啟動模式，為糖尿病、慢性腎病等代謝性疾病的藥物研發提供了重要的結構資訊。這是該團隊繼2018年在《Nature》報導內分泌FGF-FGFR-Klotho三元複合物互作特徵之後的又一延續性重大發現，完成了FGF信號啟動胞外區域的「最後一張拼圖」。

團隊相關負責人用燭光裡的紡織女神作類比介紹該模型：Klotho女神（希臘神話中命運三女神之一的紡織女神，負責紡織生命長度）在夜晚紡織，FGF就像是紡織所用的線，而兩個FGFR就像是她手中的兩根紡針，HS就像是夜中燃燒的燭光，照亮黑暗，協助Klotho女神更清楚傳遞生命信號。

FGF，人成纖維細胞生長因數（fibroblast growth factor, FGF）它有18種結構，這些不同結構組成了共同的家族（FGFs）。分為5個外分泌亞家族和1個內分泌亞家族。外分泌亞家族調控胚胎發育過程中的多個重要事件，而內分泌亞家族成員（FGF19、FGF21和FGF23）是機體調節膽汁、脂質、葡萄糖、維生素D和礦物質離子穩態的重要激素，也是治療一系列代謝性疾病的重要靶點，包括2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、原發性膽汁性肝硬化、膽汁酸腹瀉、腎磷酸鹽消耗性疾病和慢性腎臟疾病（CKD）等。FGF不僅能加速人體組織再生，讓損傷的皮膚得到快速修復；還能調控人體代謝，為肥胖以及糖尿病、代謝性肝病、高血脂症等重大代謝性疾病的治療提供新策略。

FGF是如何在糖脂代謝中發揮作用的？團隊進行了深入研究，首次挖掘出了FGF影響糖脂代謝的分子機制。

早期的研究中，李校堃團隊觀察到，家族成員FGF21缺失時，實驗小鼠會表現出代謝異常，出現了肥胖、脂肪肝等症狀。但當給糖尿病小鼠用上FGF21藥物時，相關病症指標就能穩定向好。

團隊研究發現最終發揮作用的是一種名為「脂聯素」的物質，它能降糖降脂，但在分泌上卻有「前提條件」。FGF就像一把鑰匙，但這把鑰匙只是雛形，並不能直使用，而是要借助脂肪、肝臟中的一種膜蛋白（Klotho），結合「組裝」為一體，才能變成一把可用的鑰匙。

「這把鑰匙能打開脂聯素的門，促進脂聯素產生，讓其遊走到身體各細胞，從而最終系統性調節糖脂代謝，改善糖尿病、脂肪肝等疾病。」李校堃說。

在最新的進展中，團隊還發現，糖尿病模型採用FGF藥物，中樞或鼻腔一次用藥，機體的血糖穩定狀態能保持4個月以上。2023年中旬，相關研究發表於國際學術期刊Cell Metabolism。

台灣科協林哲安理事長補充，我的團隊是在烏克蘭成功研製幹細胞膜片來治療困難傷口，與退化骨不全疾病。而李校堃院士團隊致力於以成纖維細胞生長因數（FGF）為代表的基因工程蛋白藥物的基礎研究，並在國際上首次提出生長因數代謝調控軸理論，闡明生長因數與代謝性疾病之間的關係和機制。在世界上率先攻克生長因數成藥難題，成功開發3個中國一類新藥，用於戰創傷、燒燙傷和糖尿病足等難愈性潰瘍的治療，臨床受益患者超8000萬人，為國際創傷救治提供了「中國方案」。

此次獲獎的主要成果，開闢了FGF與糖脂代謝調控的新領域，證明瞭李校堃團隊在全球生長因數FGF類新藥研發領域的引領地位，同時也為華人原創性生物藥物研發提供了值得借鑒的發展模範。林哲安說李校堃團隊是根本揭開了神秘的長生寶庫。