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2020-10-11 | 臺灣公論報

新冠特效藥問世還有多遠?

6月17日,英國曼徹斯特一家藥店,一名藥劑師手持地塞米松。英國衛生部16日宣佈,即日起政府正式批准本國醫療體系使用地塞米松來治療醫院中那些需要吸氧以及使用呼吸機的新冠病患。

新冠疫情仍在全球蔓延。除了疫苗之外,人們也寄希望於特效藥物。目前,越來越多的候選藥物已進入科研人員視野,大量臨床試驗正在全球開展,不過真正的新冠特效藥迄今仍未出現。

那麼,新冠特效藥研發的進展究竟如何?突破口在哪裡?真正的特效藥問世還需多久?

搜尋潛在靶點

研發特異性抗病毒藥物,首先要基於新冠病毒入侵人體細胞、自身複製以及致病等多個環節的關鍵機制來篩選和設計藥物靶點。

北京生命科學研究所研究員李文輝日前說明,已知新冠藥物靶點可以分為兩大類,一類靶向新冠病毒本身;另一類靶向宿主也就是人體。靶向病毒的靶點還可以細分,一類是針對病毒入侵階段,比如幫助病毒入侵細胞的刺突蛋白,其受體結合域(RBD)是一個關鍵靶點;另一類針對病毒複製階段,其中主蛋白酶和「RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)」被認為是兩個較有前景的靶點。

主蛋白酶就像一把「魔剪」,在新冠病毒複製酶多肽上存在至少十一個切割位點,只有當這些位點被正確切割後,這些病毒複製相關的零件才能順利組裝成複製轉錄機器,啟動病毒的複製。而RdRp就像病毒RNA(核糖核酸)合成的核心「引擎」,以其為核心,病毒會巧妙利用其他輔助因數組裝一臺高效RNA合成機器,從而自我複製。

科研人員迄今已成功觀察到多個新冠病毒靶點的結構。相關研究為新冠藥物研發奠定了堅實基礎。

美國科研團隊二月首次報告了刺突蛋白在原子尺度上的三維構造。三月,上海科技大學和清華大學團隊解析了轉錄複製機器核心引擎「RdRp-nsp7-nsp8複合物」近原子解析度三維空間結構。上海科技大學與中科院上海藥物研究所等機構四月報告了一種主蛋白酶強效抑制劑N3,並率先解析了「主蛋白酶-N3」高解析度複合物結構。

靶向人體的藥物靶點更為複雜,這是因為新冠病毒感染症狀多樣,影響多個臟器。從治療方面看,更多這類靶點仍處於探索中,其中一些靶向免疫系統。

多個方向並進

據專家介紹,在研新冠藥物基本涵蓋了常見的藥物類型,在小分子靶向藥物、生物大分子藥物等方向都取得了進展,未來還可能出現幹細胞療法、基因療法等其他候選療法。

小分子藥物研發領域,多個團隊報告了靶向主蛋白酶的候選化合物新發現,認為這類化合物有發展為新冠藥物的潛力。德國呂貝克大學科研人員在非典疫情後研發了以主蛋白酶為靶點的α-酮醯胺類抗病毒化合物,並於今年五月公佈了其「改良版」α-酮醯胺13b的細胞實驗數據。澳大利亞科研人員通過電腦模擬確認它能有效阻止新冠病毒複製。

美國《科學》雜誌六月十九日以封面文章形式介紹了中國科研團隊發現的以主蛋白酶為靶點的兩種化合物11a和11b。研究團隊不僅分析了兩種化合物與新冠病毒主蛋白酶相互作用模式,還揭示了它們抑制主蛋白酶的分子機制。

生物大分子藥物研發方面,全球多個團隊報告了針對新冠病毒的單克隆抗體。中科院微生物研究所與上海君實生物醫藥科技股份有限公司等單位共同開發的重組全人源抗新冠病毒單克隆抗體注射液近期獲批進入臨床試驗,有望在不久的將來用於新冠感染的預防和治療。

該候選藥物的研製基於中國科研團隊從新冠康復患者體內分離的單抗CB6。英國《自然》雜誌五月線上發表報告說,利用恒河猴開展的動物實驗中,CB6表現了預防和治療新冠感染的能力,與刺突蛋白RBD結合位點和宿主細胞高度重疊,並比宿主細胞更有親和力,頗具臨床前景。

「老藥」顯示新效

「老藥新用」也是新冠藥物主要研發策略之一。如果能從現有藥物中找到對新冠病毒感染有效的藥物,就可以繞過藥理學研究、動物實驗等階段,直接進入臨床試驗。

常見皮質類固醇激素地塞米松已被證實可降低危重新冠患者死亡風險。英國牛津大學領銜團隊在臨床試驗中對超過二千名重症新冠患者使用了地塞米松,這種藥物能讓需用呼吸機的患者死亡風險降低三十五%,需吸氧的患者死亡風險降低二十%。世界衛生組織已呼籲增加該藥產量。

瑞德西韋、法匹拉韋、托珠單抗等藥物也對不同新冠患者群顯示了一定臨床效果,不過曾被寄予希望的羥氯喹臨床效果不如預期。

「一些老藥對(新冠病毒)已知靶點和已知機制有什麼樣的效果,現在有了一些新的臨床試驗結果。」全球健康藥物研發中心主任、清華大學藥學院院長丁勝對記者說,相關試驗進展有助於定義「老藥」適用患者人群、實現更精準用藥並提出新的組合用藥方式等。

丁勝也強調,「老藥」畢竟不是針對新冠病毒開發的藥物,科研人員還是要利用已驗證的靶點開發新的新冠特效藥。基礎研究領域已為新冠藥物研發積累許多,然而,新藥研發沒有捷徑,開發一種全新藥物到最終獲批可能需要長達十年的週期和數以億計美元的資金投入。針對新冠病毒的藥物研發背後有特定的科學規律和嚴密邏輯作為支撐,不可能一蹴而就。(新華社/張瑩)

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