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2024-03-18 | 中央社

中研院建立漸凍症毒理模型 盼提供治療線索

漸凍症是一種神經退化疾病,致病原因至今仍不明朗。中研院團隊首次發現並建立新毒理模型,找到可減少神經元的退化的雙醣分子,可望提供治療線索;相關研究已刊登於國際期刊。

在台灣被稱作「漸凍症」的肌萎縮性脊髓側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS),以及全球罹患人數僅次於阿茲海默症的額顳葉失智症(Frontotemporal Dementia, FTD),都是好發於中年人口的神經退化性疾病,致病原因迄今不明。

中央研究院今天發布新聞稿表示,由基因體研究中心陳韻如研究員團隊近期利用化學合成(月生)(月太),首次發現並建立新毒理模型,同時發現一種雙醣分子可增加腦神經細胞的存活率,減少神經元的退化,可望提供科學界更多神經退化性疾病的治療線索。研究成果已於今年2月23日發表於國際頂尖期刊《科學前緣》(Science Advances)。

本研究由陳韻如指導,主要實驗由中研院跨領域神經科學國際研究生學程博士生張育仁完成;並與鄭有舜、洪上程、生物化學研究所副研究員姚季光、細胞與個體生物學研究所研究員郭紘志、台北榮民總醫院神經醫學中心周邊神經科主任李宜中等協力合作。

研究團隊首先以人工化學合成方法,製作出不同重複序列的poly-GR/-PR蛋白質。實驗證實,重複超過25-30次的poly-GR會降低神經細胞存活率,也會破壞細胞膜和核膜。本研究更首次發現,藉由與核(艸甘)酸的交互作用,其將使細胞內重要核(艸甘)酸機制如DNA複製、轉錄和蛋白質轉譯等皆無法運作。

團隊另以細胞表達poly-GR/-PR進行實驗,亦獲相同結果,此致病機制首次獲得驗證。研究結果提供存在於病患中G4C2重複次數的病理機制。

研究團隊進一步與國家同步幅射研究中心(National Synchrotron Radiation Research Center, NSRRC)鄭有舜研究員團隊合作,發現poly-GR蛋白質重複次數超過25-30次,才能形成軟螺旋的結構特徵,螺旋結構會破壞細胞膜,由此可證實特定長度的poly-GR才具有穿膜及細胞毒性。

由於神經細胞無法再生,提高細胞存活率是一種治療方向。研究團隊自基因體研究中心洪上程特聘研究員建置的硫酸乙醯肝素分子庫,篩選出一個硫酸雙醣分子(Sucrose Octasulfate, SOS),並作用於神經母瘤細胞、漸凍症病人多功能幹細胞分化的運動神經細胞,成功減緩由poly-GR/-PR所引發的神經毒性。

此外,再於果蠅和小鼠實驗中,發現硫酸雙醣分子確可改善運動行為,驗證硫酸雙醣類的化合物可中和poly-GR/-PR毒性,為未來的漸凍症及額顳葉失智症治療策略提供新方向。

中研院舉例,漸凍症病患因脊髓、腦幹或大腦運動皮質區運動神經元的退化,造成全身肌肉漸進性萎縮與僵直,知名科學家史蒂芬‧霍金(Stephen William Hawking)即與此疾病搏鬥半個世紀;額顳葉失智症患者則因額顳葉神經元退化,特別在語言和社交行為上漸露病徵,如行為異常、語言障礙等,好萊塢動作巨星布魯斯威利(Bruce Willis)即因此息影。

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