成大、中正大學 解開胰臟癌細胞惡化及免疫機制

胰臟癌號稱「癌王」，國立成功大學今天宣布，成大及中正大學經多年研究，成功解開胰臟細胞如何發展成為惡性癌細胞關鍵，成果已刊登於今年1月國際期刊「分子腫瘤」。

胰臟細胞如何發展成為惡性癌細胞關鍵研究，由成大醫學院長沈延盛及中正大學校長蔡少正研究團隊，透過基礎與臨床合作，結合最新生醫AI大數據分析技術與臨床實證醫學才成功解開。

成大今天發布新聞稿指出，胰臟癌是極具侵略性惡性腫瘤，因缺乏早期診斷生物標記，往往被診斷出時已處於晚期，無法進行手術切除，且對化療藥物反應不佳，患者存活率低於10%，找出胰臟癌惡性轉化機制顯得格外重要。

KRAS致癌基因突變是胰臟癌一個重要特徵，大約90%胰臟癌檢體都會發現KRAS基因突變；過往觀念認為KRAS基因突變會持續活化細胞內訊息傳遞路徑，使細胞不斷生長分裂而形成癌症，卻無法解釋胰臟癌好發於較年長者（發病年齡中位數是65歲），及為何KRAS基因突變良性腫瘤需要約16年才轉化為惡性癌細胞。

研究團隊花了6年多時間，仔細檢驗基因轉殖小鼠胰臟檢體，且利用單細胞核酸定序分析早期與晚期人類胰臟癌檢體，找到一個未曾被發現盲點，也就是KRAS基因突變細胞雖會增生，卻伴隨著老化及細胞凋亡現象，顯示單單是KRAS基因突變，不足以造成胰臟癌發生，身體有保護機制讓這些異常細胞走向死亡。

研究團隊持續研究發現另一個基因缺失是讓KRAS基因突變細胞存活及生長原因，這個基因是雙特異性去磷酸(酉每)-2（Dual specificity phosphatase-2, DUSP2）。團隊從單細胞定序分析資訊發現一小群KRAS突變細胞，隨著胰臟癌進程而增加，這群細胞缺少雙特異性去磷酸(酉每)-2的表現，且花了3年時間驗證。

研究團隊再透過細胞交談分析技術，找到腫瘤微環境中一群特殊巨噬細胞具有關鍵角色。當巨噬細胞與胰臟癌細胞相互作用時，會抑制雙特異性去磷酸(酉每)-2的表現，進而使細胞外訊息調節蛋白激(酉每)持續活化，促使腫瘤細胞增生、轉移與免疫逃脫機制啟動，讓癌細胞獲得免疫特權，逃脫被消滅命運，使最先進細胞免疫治療失效，這也是胰臟癌難以根治原因之一。

成大表示，研究暗示胰臟炎等慢性發炎是胰臟癌發展重要因素，KRAS基因變異是無可避免自發性反應，但雙特異性去磷酸(酉每)-2可視為一個腫瘤抑制基因，保護胰臟細胞不會變成癌細胞，若發炎不被抑制，巨噬細胞將會被召集到胰臟微環境中，引發惡性循環，最終導致胰臟癌惡性轉變。

沈延盛說，了解胰臟癌腫瘤微環境各種細胞間相互影響，對未來開發阻斷策略、提高早期診斷率及改善患者預後具有重要意義。