張金堅：胖不是福：談肥胖、脂肪與乳癌互動新觀念

本文摘自<常春月刊>504期

文／張金堅

肥胖可說是從上世紀末以來，人類面臨最大的、而且持續嚴重的文明病。根據《柳葉刀（Lancet）》2024年3月1日發佈的最新研究報告顯示，自1990年以來，全世界成年人肥胖症人數增加了一倍多，兒童（少於5歲）和青少年（5～19歲）肥胖人數增加了三倍。數據還顯示，到今年為止，全世界肥胖人口高達27億，因肥胖併發症醫療支出超過1.2兆美元。

造成肥胖的因素很多，是一種複雜的慢性病。肥胖不但會增加第二型糖尿病、心血管疾病的風險，亦與多種癌症相關，到目前為止，證實與包括乳癌在內等15種癌症息息相關。在台灣，癌症連續40年蟬聯國人十大死因之首，隨著人均壽命的延長，癌症的發生率也仍在逐年增加中。

根據WHO統計，西元2020年，全球每年有1500萬名新診斷癌症病人，以及1200萬名因癌症死亡病人。其中，有20%的新診斷癌症病人是與肥胖相關聯的。在因癌症死亡病人中，也有20%的女性及14%的男性與肥胖有關，是僅次於吸菸的重要致死因素。在肥胖體型與癌症風險的分析中，又以下腹肥胖（abdominal adiposity）與癌症發生率的關聯性最大。其實，隨著人均體重的漸增，這些上世紀末的數據到現在可能被低估了：根據Jaggers等人於2009年的統計，下腹肥胖會增加24%的癌症死亡率。

肥胖與乳癌的關係

有關癌症與肥胖之間的詳細機轉目前尚不很清楚，一個較新且能被接受的推測是：肥胖造成過量三酸甘油酯（triglyceride）囤積在脂肪細胞，導致脂肪細胞體積的過度擴張，也就是肥大（hypertrophy）後誘發缺氧（hypoxia）和壞死（necrosis），加上發炎細胞素的產生以及免疫細胞的湧入，營造一個慢性發炎（chronic inflammation）的環境。在組織學上可以見到許多巨噬細胞（macrophage）被吸引到脂肪組織，環繞在凋亡的脂肪細胞外圍，形成「皇冠狀結構（crown-like structures, CLS）」。令人驚奇的是，在乳癌手術切除的乳房組織中，皇冠狀結構佔了接近50%。其實，早在150多年以前，Rudolf Virchow就觀察到腫瘤組織內的白血球明顯增加，進一步提出了慢性發炎與癌症進展的關聯性。如今，腫瘤促進發炎反應（tumor-promoting inflammation）、抗拒細胞死亡（resistance to cell death）與代謝改變（metabolic alterations）已是被證實的癌症三大特徵（hallmarks）。此外那些承受「病理性擴張」的脂肪細胞，在經歷氧化（oxidation）和內質網（endothelium reticulum, ER）壓迫的進一步傷害後，成為「失能（dysfunctional）」脂肪細胞。失能脂肪細胞藉由不適當釋放有絲分裂（mitogenic）及促發炎（proinflammatory）因子，在肥胖與癌症的交互關係中扮演非常重要的角色。（如圖1）

肥胖不但會增加30～50%停經後乳癌的發生率，而且不論停經與否，肥胖也是乳癌復發及死亡的不良預後因子。在一項統計中，BMI>40kg/m2的重度肥胖者，乳癌死亡率是BMI<20.5kg/m2纖瘦者的3倍。除了上述失能脂肪細胞—發炎—癌症的關聯外，肥胖也會使乳房脂肪組織中的肌纖維母細胞（myofibroblasts）數量增加，營造一個較多纖維、較堅硬的細胞外基質（extracellular matrix, ECM）。而這樣的乳房脂肪重塑（remodel），不僅會增加乳房癌變的風險，也會使已存在的腫瘤更具侵犯性。有趣的是，在胖老鼠實驗中，限制熱量攝取7週後，便能發現乳房脂肪間質中的肌纖維母細胞明顯減少，細胞外基質重塑的現象也軟化。有關肥胖影響細胞外基質重塑的機轉至今仍不甚明瞭，可能也與缺氧和發炎有關。但究竟發炎是細胞外基質重塑的驅動者（driver）還是結果？這些問題都有待進一步研究。

另外，具有內臟肥胖（下腹肥胖）也會因脂肪細胞的過度擴大引起缺氧狀態，造成缺氧誘導因子（HIF）的產生，直接上調促炎因子，腫瘤壞死因子-α、白血球介素-6；單核細胞趨化蛋白-1造成橫紋肌減少（肌少症），胰島素抗性增加進而導致乳癌的發生、進展，甚至轉移。（如圖2及圖3）

什麼是脂肪細胞（adiopocytes）？好壞互見，亦敵亦友

脂肪組織佔正常男性身體體積的18～25% ，女性的25～31%。當然，在超重的人身上這個比率會更高。依據生物學上的功能，脂肪組織分為三大類：白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪，其中白色脂肪佔了95%，主要分佈於皮下組織、內臟器官周圍及女性乳房，是儲存能量的脂肪，也是人們減重時想甩掉的脂肪，一般被認為是「壞」的脂肪。而棕色脂肪主要為在脊椎周圍，尤其是頸椎周圍以及鎖骨上窩區域，因其具有高密度粒線體，呈現咖啡色，主要負責燃燒脂肪以產熱或能量，被視為「好」的脂肪。

至於米色脂肪，又名「新的棕色脂肪」，是在西元2012年由波士頓喬斯林糖尿病中心（Joslin Diabetes Centre）研究員布魯斯·斯皮格曼（Bruce Spiegelman）所發現。他觀察到人體在運動時，肌肉會分泌一種「鳶尾素（irisin）」的荷爾蒙，該荷爾蒙會向米色脂肪發出訊息，最終將米色脂肪轉換成棕色脂肪（如圖4及表1）。脂肪組織內的成份是很複雜的，包括了成熟脂肪細胞（mature adipocytes）、前脂肪細胞（pre-adipocytes）、纖維母細胞（fibroblasts）、周細胞（pericytes）、內皮細胞（endothelial cells）和免疫細胞（immune cells）。其中脂肪細胞只佔了脂肪組織細胞數量的14～24%，但因其體積龐大，所以脂肪細胞被視為脂肪組織的主要成份。

長久以來，白色脂肪組織中的脂肪細胞被當作是單純的、被動的能量儲存處，將多餘的熱量以三酸甘油酯的形式儲藏。直到1994年，瘦體素（leptin）的發現，脂肪細胞的角色才漸漸被發掘出來：目前已發現有超過400種的脂肪素（adipokines）由脂肪細胞產出，包括各種生長因子（growth factor）、荷爾蒙（包括雌激素estrogen）、細胞素（cytokines）、趨化素（chemokines），當然還有現在廣為人知的瘦體素（leptin）與脂聯素（adiponectin）。當今，白色脂肪組織已被視為一個「離散性器官（dispersed organ）」，就如同皮膚和血液一樣。有關脂肪細胞與癌症關聯的研究，用的脂肪細胞是來自白色脂肪組織的脂肪細胞。

乳房脂肪細胞參與乳癌進展

在許多腫瘤的生長、局部侵犯（local invasion）或骨骼轉移的過程中，都可以看到脂肪細胞與癌細胞的密切接觸。人類的乳腺上皮與脂肪細胞間會有一層纖維層（fibrous layer）隔開來。而在乳腺萎縮或是腫瘤侵犯的時候，乳腺的細胞外基質如上述會被重塑（remodel），導致上皮細胞與脂肪細胞直接接觸，沒有纖維層隔開。此種脂肪細胞與癌細胞 「親密接觸」，脂肪組織有被癌細胞侵犯的現象，這現象已被確認為乳癌的不良預後因子。

除了在位置上的密切關係外，那些貼近癌細胞的脂肪細胞也產生了明顯的表現型（phenotypic）與功能上的變化。顯微鏡下可以見到，相較於遠離腫瘤的脂肪細胞，位於腫瘤侵犯前緣（invasive front）的脂肪細胞，在數量和體積上都顯著減少。而在腫瘤的中心部位，可以看到類纖維母細胞（fibroblast-like cells）的比例增加，它們其實是癌細胞所誘導「去分化（dedifferentiation）」的脂肪細胞。這些脂肪細胞，被通稱為「癌症相關脂肪細胞（cancer-associated adipocytes, CAAs）」，不僅在表現型上與原始脂肪細胞大不相同，受到癌細胞的推動，它們的分泌功能也明顯上調，尤其是與重要的發炎細胞素（inflammatory cytokines）：TNF-α、IL-6、IL-1β、蛋白酶（proteases）：基質金屬蛋白酶（matrix metalloprotease-11, MMP-11）與纖溶酶原活化物抑制劑（plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1）等。

其中 MMP-11會減緩成熟脂肪細胞（mature adipocytes）與前脂肪細胞（pre-adipocytes）的分化；IL-6與IL-1β則參與脂肪細胞表現型的改變，包括脫脂（delipidation）和減少晚期成熟脂肪細胞標記（markers）的表現，事實上，在前述各種以脂肪組織為主，構成微環境的腫瘤，都可以看到腫瘤侵犯周遭脂肪組織，脂肪細胞消失，類纖維母細胞堆積，接著形成結締組織增生（desmoplastic）基質的現象，而圍繞著腫瘤的纖維母細胞便是癌症相關纖維母細胞。至於哪些因素造成脂肪細胞表現型與功能上的變化，目前只有部分解謎：在乳癌，科學家們已發現癌症相關脂肪細胞（CAAs）的產生須依賴腫瘤細胞分泌Wnt3a，活化Wnt/β-catenin的路徑。

乳癌與脂肪細胞交互作用的新發現

由中研院李文華院士與台大醫院本人等合作的研究團隊，以乳癌病人之乳癌腫瘤檢體附近的脂肪組織作為進行的研究對象，此種乳腺附近脂肪細胞特叫做乳腺來源脂肪細胞（mammary gland-derived adipocyte, 簡稱MGDAs）收集此等脂肪細胞與不同乳癌細胞在體外共同培養，看此等脂肪細胞如何促進乳癌的細胞增長，結果發現乳癌細胞的表面有一種名為「單羧酸轉運蛋白2」（Monocarboxylate Transporter 2 , MCT2）的蛋白，它像是一個閘口，主要功能在於傳遞，MCT2在乳癌細胞表面表現高於正常乳腺細胞，表現量愈多預後愈差，因為此負責傳遞的MCT2，會使脂肪細胞分泌的β-羥基丁酸（β-hydroxybutyrate, β-HB）順利進入乳癌細胞內，導致腫瘤促進基因（包括IL-1β及LCN2）之活化，使腫瘤的致癌性增強，所以將來如果找出抑制MCT-2蛋白的藥物，則可抑制腫瘤生長，將是乳癌治療的一大突破。此論文發表於2017年《自然通訊期刊》。（如圖5）

另外，剛在去年10月底，由美國Sloan Kettering Cancer Center的Cerise等人在《自然基因學（Nature Genetics）》之期刊發表，證實肥胖乳癌患者PIK3CA變異的頻率顯著增加，而TP53之突變頻率相對較低，此種基因層面的改變會使PIK3CA/mTOR之訊息傳遞路徑重新編組，會影響脂質代謝，使癌細胞增殖，有時也會使患者對化療或標靶治療產生抗藥性，所以針對肥胖乳癌患者如何進行體重管理，以減少不利的基因突變，亦是當今醫學要面對的重要議題與挑戰。

肥胖乳癌患者如何減脂遠離肥胖？

綜上所述，肥胖與乳癌的發生與進展息息相關，如何減脂做好體重控制，顯得非常重要，以下有些方法可以採行：

❶運動

運動可導致棕色脂肪的生熱作用增強，並使得白色脂肪褐變，先轉化為米色脂肪，再轉為棕色脂肪燃燒能量。同時，運動會誘發肌肉激素的分泌，像是鳶尾素（irisin），這些也能促進棕色脂肪代謝活動。另外，根據丹麥學者Magkos證明，肥胖的乳癌患者進行規律的運動（i）可降低雌激素的量，進而抑制雌激素的增生作用、（ii）可以強化免疫功能、（iii）降低促炎因子及（iv）強化胰島素的敏感性，不但可預防乳癌發生，也可減少癌症患者復發。此外Wang等人亦收集14篇論文，共1064名乳癌肥胖患者，每周平均有三次（包括有氧及阻力運動），而運動強度中等以上，每次運動時間大於一小時，可使不好的發炎因子如C-RP、IL-6及leptin均下降，而有用的細胞因子如adiponectin（脂聯素）增加，證實運動確實有效。去年（2024年）12月在San Antonio乳癌年會Dana-Farber癌症中心的臨床觀察，亦證實運動有效。（如圖6）

❷慎選含有好脂肪的食物

在食物攝取，也要含有適量的脂肪，一般而言像奶油、動物性脂肪、糕點或油炸物，幾乎含有大量飽和脂肪或像奶精等加工（氫化）反式脂肪盡量少吃，以免體內增加壞的膽固醇。建議多攝取單元不飽和脂肪酸Omega-9預防心血管疾病，（如苦茶油、橄欖油、酪梨油、茶籽油、芥花油、玄米油），及多元不飽和脂肪酸 Omega-3預防身體發炎反應（如亞麻仁油、魚油、核桃、胡桃、種子堅果及魚類），這樣體內會增加好的膽固醇。像地中海飲食、日式飲食、挪威飲食，均是控制體重的良好飲食選擇。

❸腎上腺素刺激

有研究證實寒冷、運動和應急，都可以刺激腎上腺素的分泌，能夠幫助你產生更多的棕色樣脂肪，但也不能無限制地刺激腎上腺素分泌，反而有害。棕色脂肪細胞內含多量的粒線體，可以產生大量的能量。

❹褪黑激素刺激

研究證實褪黑激素具有減肥作用，其減肥原理也是促進米色脂肪變成棕色脂肪。褪黑素的分泌主要受色氨酸的攝入量及晝夜節律的影響，因此如果能充分攝取色氨酸的食物、以保持正常的睡眠時間和品質，則能夠通過褪黑激素的刺激，促進更多米色脂肪轉化為棕色脂肪。據英國《每日郵報》報導，援引棕色脂肪專家阿倫·賽普里斯博士的話：「人體內每天最多可以激發出約85克棕色脂肪。這些棕色脂肪可以幫助人體每天多消耗400至500卡路里熱量。」

結語

脂肪細胞在人體內各處無所不在，但在過去探討乳癌腫瘤微環境的脂肪細胞常被忽略。然而最近越來越多流行病學與臨床報告都強調肥胖與乳癌的密切的關係，發現肥胖對所有乳癌亞型都有不利的影響。癌症相關脂肪細胞（CAAS）與腫瘤細胞的交互作用後重新編程（reprogramming），這些脂肪細胞分泌基質金屬蛋白酶（MMPs）和發炎細胞因子，使腫瘤的侵襲性增強。另外癌症相關脂肪細胞可分泌一些脂肪細胞因子，如瘦體素等，可以上調促炎路徑，增加胰島素抗性，使癌細胞表現更具侵襲性行為。另外肥胖可使乳腺附近脂肪組成增加，營造更密集、更堅硬細胞外基質，使癌細胞的惡性潛力強化。更有學者發現脂肪細胞還具有調節局部及遠端轉移器官代謝時活動的能力，使癌細胞不管在局部或遠處器官都能快速增生。

總之，在乳癌微環境附近的脂肪細胞是目前研究的重心，了解因肥胖造成脂肪細胞失能，進一步探討與癌細胞間交互作用的過程，不啻開啟了通往乳癌相關研究及新治療領域的大門。除了上述減脂方法外，相信將來這方面的治療藥物的研究與臨床應用會被更廣泛的展開。

(圖片來源：Dreamstime/典匠影像）

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